La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) è un trattamento ampiamente utilizzato per gli uomini con ipogonadismo sintomatico.
I benefici visti con la TRT, come aumento della libido e livello di energia, effetti benefici sulla densità ossea, forza e muscoli, nonché effetti cardioprotettivi, sono stati ben documentati.
TRT è controindicato negli uomini con carcinoma prostatico e mammario non trattato.
Gli uomini con TRT devono essere monitorati per effetti collaterali come policitemia, edema periferico, disfunzione cardiaca e epatica.

Il testosterone ha molti effetti benefici, tra cui aumento della forza e della densità ossea, induzione dell’ematopoiesi, guida della funzione sessuale e della libido, fornendo un effetto cardioprotettivo e aumentando la forza muscolare.
I livelli di testosterone sono noti per diminuire con l’età degli uomini.
Lo studio longitudinale sull’invecchiamento di Baltimora ha riportato l’incidenza dell’ipogonadismo come 20% negli uomini di età superiore ai 60 anni, 30% negli uomini di età superiore ai 70 anni e 50% negli uomini di età superiore agli 80 anni.
Con l’età degli uomini, si osserva un declino della produzione testicolare di testosterone, nonché un aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (SHGB-Sex hormone-binding globulin), che agiscono entrambi per ridurre il testosterone biodisponibile.
Con questo graduale declino, gli effetti benefici del testosterone potrebbero essere ridotti e influenzare negativamente il benessere fisico ed emotivo.
La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) è un’opzione di trattamento ragionevole spesso discussa per gli uomini con bassi livelli di testosterone e sintomi di ipogonadismo.
Quando vengono sostituiti, molti degli effetti positivi del testosterone vengono recuperati.
Questi risultati positivi hanno portato ad un drastico aumento dell’uso del sostituto del testosterone negli uomini con ipogonadismo sintomatico, sebbene manchino dati a lungo termine sulla sicurezza.

Mentre gli effetti benefici del testosterone sono raramente contestati e ampiamente pubblicizzati, c’è una scarsità della letteratura sui rischi dell’uso di testosterone.
Chiunque abbia una comparabilità che preclude la TRT dovrebbe essere informato di tutti i rischi.
Fattori come esacerbazione del carcinoma prostatico, carcinoma mammario maschile, peggioramento dell’iperplasia prostatica benigna (IPB), policitemia e aumento del rischio di apnea ostruttiva notturna (OSA) devono essere presi in considerazione quando si somministra la TRT a un paziente.

Uno dei principali fattori di rischio associati alla somministrazione, supplementazione di testosterone è il suo effetto sulla prostata.
Sappiamo che la prostata è una ghiandola androgeno-dipendente e, al contrario, gli agenti anti-androgeni possono ridurre il volume della prostata nei pazienti con BPH.
Man mano che la popolazione continua a invecchiare, sia l’incidenza dell’IPB che l’ipogonadismo maschile a esordio tardivo continueranno a crescere e i professionisti dovranno sentirsi a proprio agio con la consulenza agli uomini sull’effetto della TRT sulla prostata.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 44 uomini ipogonadici, Marks et al. ha dimostrato che TRT per 6 mesi migliora i livelli sierici di androgeni, ma ha avuto scarso effetto sui livelli androgeni del tessuto prostatico, sui biomarcatori dei tessuti e/o sull’espressione genica.
La supplementazione di testosterone ha dimostrato di aumentare le dimensioni della prostata del 12%, ma i sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e la ritenzione urinaria non peggiorano negli uomini in terapia con testosterone.
Allo stesso modo, la presenza di ipogonadismo in 312 uomini con LUTS segnalabile non era predittivo di un peggioramento dei punteggi dei sintomi della prostata internazionale (IPSS) o delle portate massime del flusso urinario.

In effetti, alcune serie riportano un miglioramento di LUTS dopo 1 anno di TRT.
Nel più recente studio randomizzato controllato, 52 uomini sono stati assegnati in modo casuale a ricevere TRT.
A 1 anno, i 23 uomini randomizzati a 250 mg di testosterone enantato ogni 4 settimane hanno riportato miglioramenti significativi dell’IPSS (punteggi dei sintomi della prostata internazionale) e delle velocità massime del flusso urinario rispetto al basale e ai controlli.
In nessun momento di questo studio nessun paziente ha richiesto ulteriori farmaci o ha sofferto di ritenzione urinaria.

Mentre gli uomini più anziani in terapia con testosterone hanno un aumento delle dimensioni complessive della prostata, questo aumento delle dimensioni non differisce dall’aumento dell’ipertrofia prostatica osservata negli uomini anziani non in terapia con testosterone.
Nel loro insieme, TRT non sembra peggiorare gravemente LUTS e non è controindicato negli uomini con diagnosi di BPH.

 

EFFETTO DELLA TRT SUL CANCRO DELLA PROSTATA

Sono passati più di 60 anni da quando Hodges e Huggins hanno descritto una relazione tra i livelli sierici di testosterone e la progressione del cancro alla prostata.
Più tardi nel 1982, Fowler e Whitmore riferirono che il testosterone esogeno somministrato a pazienti con carcinoma prostatico metastatico aveva esiti peggiori.
Oggi la terapia di deprivazione androgenica rimane una pietra miliare del trattamento per gli uomini con carcinoma prostatico avanzato, quindi non sorprende che la TRT sia controindicata negli uomini con carcinoma prostatico diagnosticato, così come nei pazienti ad alto rischio, che comprende uomini con parenti di primo grado con prostata cancro e afro-americani che hanno un antigene prostatico specifico (PSA)> 3 ng / mL.

Di recente, c’è stato un cambio di paradigma in base al quale l’utilizzo di TRT è aumentato nonostante questo potenziale rischio. Molti studi longitudinali che studiano la relazione dei livelli endogeni di testosterone e il conseguente rischio di cancro alla prostata non sono riusciti a trovare alcuna associazione. Pertanto, l’incidenza del carcinoma prostatico negli uomini in terapia con testosterone è simile a quella degli uomini non in terapia con testosterone.
Allo stesso modo, in uno studio prospettico di 3 anni, l’incidenza del carcinoma prostatico era simile tra gli uomini che ricevevano TRT e controlli.
In una vasta meta-analisi di 18 studi prospettici che includevano oltre 3500 uomini, non vi era alcuna associazione tra i livelli sierici di androgeni e il rischio di sviluppo del cancro alla prostata.
Morgentaler et al. ha proposto una teoria della saturazione in cui la crescita della prostata diventa insensibile ai cambiamenti ai normali livelli di androgeni a causa della saturazione del recettore degli androgeni; tuttavia, vi è una crescita esponenziale a livello di castrato.
Questa teoria può spiegare perché il testosterone non causa direttamente il cancro alla prostata, ma è stato dimostrato che accelera lo sviluppo del cancro alla prostata.

Per la premalignità, la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN) sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro alla prostata, tuttavia questa associazione è stata principalmente dimostrata per malattie di alto grado.
Mancano dati a lungo termine sull’uso di TRT negli uomini con PIN. In uno studio, 12 mesi dopo la TRT, solo un paziente su 20 uomini con PIN precedente ha sviluppato un carcinoma prostatico manifesto.

Per gli uomini che in precedenza sono stati sottoposti a trattamento definitivo per il cancro alla prostata, l’uso di TRT sta diventando più accettato. La TRT non sembra aumentare la recidiva del cancro negli uomini ipogonadici dopo prostatectomia radicale.
Nel più recente studio di Pastuszak et al., Gli autori hanno riesaminato retrospettivamente una coorte di 103 uomini sottoposti a precedente prostatectomia radicale e trattati con TRT. Nonostante un significativo aumento del PSA negli uomini che hanno ricevuto TRT, dopo 36 mesi di follow-up ci sono state il doppio delle recidive di cancro nel gruppo di controllo.

Per gli uomini con carcinoma prostatico non trattato sotto sorveglianza attiva, la TRT rimane controversa. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che la TRT non è associata alla progressione del carcinoma della prostata, come evidenziato dalla progressione del PSA o dal grado di gleason in fase di ripetizione della biopsia.
Nel più recente studio di Morgentaler et al., 13 uomini con sintomi l’ipogonadismo e il carcinoma prostatico non trattato hanno ricevuto TRT per una mediana di 2,5 anni e non è stata osservata alcuna progressione del carcinoma prostatico locale o malattia distante.

Mentre sono stati segnalati casi di carcinoma prostatico metastatico negli uomini anziani sottoposti a terapia con testosterone, questi sono per lo più aneddotici. A causa di questo potenziale rischio, i professionisti sono spesso riluttanti a somministrare testosterone in pazienti che ritengono possano essere ad alto rischio per il cancro alla prostata o che sospettano possano avere una malattia di basso grado. Gli uomini con TRT dovrebbero avere un frequente monitoraggio del PSA; qualsiasi cambiamento importante nel PSA (> 1 ng / mL) entro i primi 3-6 mesi può riflettere la presenza di un tumore preesistente e richiedere l’interruzione della terapia.
Mancano le attuali linee guida sulla frequenza del monitoraggio del PSA e il ruolo della biopsia prostatica guidata dall’ultrasuono transrettale pre-trattamento.
Nel loro insieme, c’è stato un costante rifiuto del fatto che la TRT causi lo sviluppo del carcinoma prostatico negli uomini, tuttavia la somministrazione di TRT per uomini ipogonadici precedentemente trattati per carcinoma prostatico ad alto rischio deve essere presa con cautela.

 

TUMORE AL SENO

Sebbene non sia noto alcun legame fisiologico del testosterone direttamente con lo sviluppo del carcinoma mammario, è stato suggerito che alti livelli di testosterone possono portare a una maggiore aromatizzazione a un derivato attivo dell’estrogeno, che alla fine può stimolare i recettori del tessuto mammario e aumentare il rischio di carcinoma mammario maschile.

Il ruolo del testosterone nello sviluppo del carcinoma mammario deve ancora essere pienamente compreso.
Attualmente, esistono diversi casi clinici e una recensione retrospettiva indica un’incidenza dell’11% in 45 uomini con TRT a lungo termine per 10 anni.
I futuri studi prospettici con un follow-up più lungo determineranno se tale associazione tra TRT e cancro al seno maschile esiste davvero.

 

INFLUENZA DEL TESTOSTERONE SUL CONTEGGIO DI ERITROCITI

Il testosterone porta ad un aumento dell’emoglobina del 5-7% attraverso i suoi effetti sulla produzione di eritropoietina, che può migliorare notevolmente i sintomi dell’anemia negli uomini.

Gli studi che osservano l’insorgenza della policitemia come effetto collaterale negativo negli uomini in terapia con testosterone sono rari.
Nonostante ciò, la policitemia è un effetto collaterale accettato dalla TRT. Mentre il testosterone esercita un effetto positivo negli uomini con anemia basale, può portare a policitemia in oltre il 20% degli uomini trattati con TRT.
La policitemia può portare a una maggiore incidenza di eventi vascolari, tra cui ictus, infarto del miocardio e trombosi venosa profonda con possibile embolia polmonare.
Mentre queste complicazioni sono tutte possibili con la policitemia, la loro presenza teorica non è stata dimostrata negli uomini con TRT.

A causa di questo rischio di policitemia, gli uomini sottoposti a TRT non devono solo monitorare il loro emocromo completo (CBC) durante la loro terapia, ma dovrebbero anche avere un CBC basale disegnato prima di iniziare la terapia con testosterone. Durante la terapia con testosterone, se l’ematocrito (HCT) aumenta oltre il 54%, la terapia con testosterone deve essere mantenuta fino a quando l’HCT non si normalizza. Se viene riavviato dopo la normalizzazione, dovrebbe essere eseguito a una dose più bassa con un attento monitoraggio continuo.

 

RAPPORTO TRA OSA (APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO) E TRT

L’OSA è un rischio associato alla TRT negli uomini, ma la sua eziologia non è particolarmente ben compresa. Mentre alcuni studi suggeriscono che non esiste alcuna associazione tra OSA e TRT, altri hanno dimostrato che l’OSA si verifica negli uomini sottoposti a TRT e quando l’interruzione viene interrotta, l’OSA si risolve.

Sebbene non sia stato stabilito un legame chiaro, gli uomini in terapia ormonale sostitutiva dovrebbero essere informati sul rischio di un potenziale OSA all’inizio della terapia. Dovrebbero essere monitorati per l’aumento dei sintomi, come il russare durante il sonno o l’affaticamento. Se i pazienti che iniziano la TRT presentano già una diagnosi di OSA, i medici dovrebbero consigliare a questi pazienti che la TRT può peggiorare i loro sintomi. Mentre l’OSA rimane una relativa controindicazione all’avvio della TRT, è necessario completare ulteriori ricerche su questa associazione al fine di ottenere una migliore comprensione della sua eziologia se ce n’è una.

 

EFFETTI SISTEMICI DEL TESTOSTERONE

Gli effetti sistemici della TRT possono essere esacerbati negli uomini con riserva cardiovascolare limitata. Il dogma precedente sosteneva che gli androgeni potevano avere un potenziale aterogenico.
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, Basaria et al. riportato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari negli uomini randomizzati a TRT; tuttavia, questa piccola coorte aveva un’alta prevalenza di malattia cronica.
Oggi, la letteratura attuale suggerisce che la TRT ha un effetto da neutro a benefico sugli eventi cardiovascolari segnalati.
Poiché alcuni uomini possono avere una limitata capacità cardiovascolare, i medici che prescrivono la TRT devono essere cauti rispetto alla sua capacità di causare edema.
Fino ad oggi, nessuno studio longitudinale esamina l’impatto della TRT sul sistema cardiovascolare, tuttavia alcuni studi suggeriscono che la TRT può servire come terapia riabilitativa aggiuntiva nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF).

 

TRT E FEGATO

Mentre i sistemi topici di rilascio del testosterone evitano il metabolismo epatico di primo passaggio, permangono preoccupazioni riguardo alla TRT nei pazienti con malattia epatica cronica.
La maggior parte delle segnalazioni di tossicità epatica e ittero sono limitate alle forme alchilate di testosterone somministrate per via orale.
Tuttavia, un piccolo studio prospettico che rappresenta una coorte di pazienti cirrotici ha dimostrato che i gel topici sono sicuri ed efficaci.
È stato anche dimostrato che la TRT può migliorare la funzione epatica nei pazienti con malattia epatica allo stadio terminale.
A causa di questi risultati contrastanti, i medici devono essere consapevoli dei possibili rischi associati alla TRT negli uomini con disfunzione epatica e consigliare questi uomini di conseguenza.

 

TRT E RENI

Poiché è noto che la TRT causa ritenzione idrica, si consiglia spesso cautela con l’uso di testosterone in pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (Malattia renale allo stadio terminale ESRD) in dialisi, gli spostamenti dei fluidi sono meno importanti nei pazienti con TRT poiché la ritenzione idrica può essere gestita con la dialisi. Mentre la policitemia può essere un effetto collaterale negativo, questo è un potenziale beneficio in pazienti con insufficienza renale cronica e anemia.
Inoltre, l’emivita dell’eliminazione del testosterone dopo l’interruzione appare simile tra i pazienti con e senza ESRD.
Pochi studi hanno valutato gli effetti della TRT nei pazienti con malattia renale cronica; tuttavia, piccoli studi hanno suggerito che la TRT ha effetti anabolici tra i pazienti con ESRD, anche in assenza di ipogonadismo.
A parte il frequente monitoraggio dei sintomi congestivi e dell’edema periferico in questa popolazione selezionata, la TRT sembra essere sicura per i pazienti con malattia renale cronica senza aggiustamento della dose.

 

TRT E CAPACITA’ COGNITIVE

Quando il testosterone raggiunge livelli sopra-terapeutici, sono stati segnalati comportamenti aggressivi e un aumento dei tassi di suicidio tra gli utenti adolescentituttavia, nessuno studio ha documentato un impatto negativo sulla cognizione negli uomini pazienti che hanno ricevuto TRT. In effetti, studi hanno dimostrato che la sostituzione del testosterone ai livelli eugonadici può migliorare o stabilizzare la funzione cognitiva.
Livelli più bassi di testosterone hanno un impatto negativo sulle capacità spaziali e verbali, nonché sulla funzione cognitiva; pertanto, non sorprende che la normalizzazione dei livelli di testosterone comporti miglioramenti cognitivi. 

 

TRT E SOPPRESSIONE GONADOTROPICA

Con l’integrazione di testosterone esogeno, il rilascio pulsante dell’ormone che rilascia gonadotropina è ridotto e il rilascio dell’ormone follicolo-stimolante e dell’ormone luteinizzante è depresso. Come tale, si osserva una diminuzione della spermatogenesi.
Mentre questo effetto potrebbe non essere importante per molti uomini che hanno completato le loro famiglie, i medici che prescrivono la TRT devono essere consapevoli.

 

TRT E ACNE E CALVIZIA

Quando i livelli sierici di testosterone sono aumentati, si verifica un aumento concomitante della secrezione di sebo, che può portare all’acne. Nonostante questa associazione nota, questo effetto è in genere minimo. Sono stati documentati casi clinici riguardanti l’integrazione di testosterone che porta a cambiamenti nei modelli di capelli; tuttavia non esistono studi randomizzati controllati con placebo. Varie forme topiche e intramuscolari di testosterone iniettabili sono associate a una varietà di reazioni cutanee, principalmente eritema e prurito fino al 60% degli utenti.

 

EFFETTI DEL TESTOSTERONE SULL’ESTETICA E GINECOMASTIA

La TRT è associata a cambiamenti fisici esterni negli uomini. Il testosterone esogeno è noto per causare uno squilibrio nell’asse ipotalamo-ipofisario. Pertanto, il testosterone può essere convertito in estrogeno per aromatizzazione. Gli estrogeni in eccesso possono portare a ginecomastia e / o dolore al seno, entrambi i quali possono essere osservati nel 10-25% degli uomini con TRT.
Il rapporto tra estradiolo e androgeni è il fattore chiave nello sviluppo della ginecomastia piuttosto che aumenti assoluti degli stessi androgeni.
I medici devono essere consapevoli delle cause non iatrogene della ginecomastia e pertanto si dovrebbe cercare un adeguato trattamento per escludere altre patologie, specialmente se c’è tenerezza al seno o ginecomastia unilaterale. Solo alcuni casi clinici descrivono una relazione tra carcinoma mammario maschile e TRT.

Inoltre, gli estrogeni in eccesso possono causare un aumento dell’obesità viscerale. Con un attento monitoraggio dei livelli sierici di estrogeni, TRT ha dimostrato di favorire la perdita di peso.
Ben noto a molti prescrittori di TRT è un rischio di ritenzione idrica e/o edema.
L’eziologia di questa associazione non è ancora chiara fino ad oggi.
Il grado di ritenzione è generalmente lieve. Come accennato in precedenza, gli uomini su TRT con una storia di CHF (Congestive Heart Failure – Insufficienza cardiaca congestizia) dovrebbero seguire da vicino.

 

CONCLUSIONI

TRT offre numerosi vantaggi che possono migliorare notevolmente la qualità della vita di un paziente.
Prima di prescrivere TRT, bisogna essere coscienziosi dei suoi effetti avversi. I dati sulla sicurezza della TRT specifici per la nostra popolazione che invecchia non sono attualmente disponibili; tuttavia la TRT è stata collegata al carcinoma prostatico, IPB o BPH (benign prostatic hyperplasia), policitemia e OSA. Una valutazione completa della morbilità della TRT richiederebbe uno studio controllato, randomizzato e su larga scala. Ad oggi, i medici rimangono in un dilemma sull’approccio migliore per prendersi cura degli uomini con sintomi di ipogonadismo.

Il TRT, se somministrato a pazienti adeguatamente selezionati con un attento monitoraggio, come indicato in questa recensione, può apportare miglioramenti nella qualità della vita, livello di energia, libido, massa muscolare, cognizione e densità ossea.

 

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